无手术机会的癌性肠梗阻患者的药物治疗

约3%-15%癌症患者受到癌性肠梗阻(MBO)的困扰，且需要住院治疗。MBO的治疗需要多学科间的协调参与，手术或介入是首选的治疗方式，当无外科治疗机会时，药物治疗成为主要治疗方式。生长抑素类似物、类固醇、H-2受体阻滞剂等药物可以有效缓解梗阻症状甚至争取到治愈机会。系统了解治疗MBO不同药物特点，能更好的为临床诊治MBO提供依据。

癌性肠梗阻(MBO)是肿瘤患者的一种恶性并发症，此类患者的治疗多需要血液科、肿瘤科、外科、姑息治疗科和介入放射学专科间的合作，因此提倡此类患者住院同时行多学科综合治疗。

MBO的初期的治疗主要包括维持水电解质平衡、肠道休息和胃肠减压，争取手术切除或者或内镜下支架植入术。然而，由于MBO患者多处于肿瘤晚期，其全身功能状态下降、梗阻多发、腹腔解剖结构破坏或恶性腹水，多失去手术治疗机会。

不能手术的MBO多预后不良，疾病进展迅速，其生存期通常以周为单位。MBO患者的晚期姑息治疗中临床医生发挥着十分重要的作用，熟悉无手术机会的MBO的治疗至关重要的。MBO患者的姑息性药物治疗可以明确缓解此类晚期患者的症状，也是本文的研究重点。

一、癌性肠梗阻（MBO）的定义和病理生理学

癌性肠梗阻在肿瘤患者中的发病率约3%-15%，其诊断依据包括以下3点：(1)明确的肠梗阻的临床证据;(2)Treitz韧带远端梗阻;(3)原发腹腔内或腹腔外肿瘤累及腹膜。

MBO相关的腹腔内恶性肿瘤最常见于胃癌、结肠直肠癌和卵巢癌，最常见的腹腔外恶性肿瘤包括乳腺、黑色素瘤和肺癌。

梗阻多出现在肿瘤晚期，梗阻部位可包括小肠或大肠的部分或全部阻塞，可发生在同一水平或涉及多个区域，可分为内源性梗阻和外源性梗阻，同时肠壁、肠神经系统、腹腔神经丛受肿瘤直接或间接浸润也可以使肠蠕动受到影响引起梗阻。

腹膜癌和放疗引起的腹膜纤维化也是引起MBO的原因。

MBO的初期症状多不典型，病情进展至数周才可能出现恶心、呕吐、便秘、腹痛和腹胀，且症状多由最初的间歇性发作演变为连续发作，部分患者可间断缓解，进行性再发加重。其主要病理基础为梗阻部位近端扩张，同时伴有胃肠道和胰道分泌物的增加。

肠道扩张导致肠道内高压状态，肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，5-羟色胺激活肠神经系统及其效应物，包括E物质、一氧化氮、乙酰胆碱、生长抑素和血管活性肠肽(VIP)。这些神经递质刺激分泌运动，引起肠隐窝细胞分泌粘液过多。同时扩张导致肠表面积增加，水和钠的分泌物进一步增多。

肠道梗阻、肠道内容物过多都会引起肠道应激性蠕动收缩，产生腹痛，同时肿瘤负荷也可损伤肠上皮，引起持续性疼痛。大量胃肠分泌物可产生腹水、肠缺血、肠穿孔或严重腹腔感染；无法进食、胃肠液体流失可导致严重脱水。

二、初步管理

补液、维持电解质平衡和胃肠减压是MBO初步管理的主要方式。研究表明，适量的静脉补液可以减轻恶心和嗜睡，但过多的液体可能加重肠水肿和呕吐；胃肠减压对近端梗阻的患者最有效，同时可以减少结肠梗阻患者的呕吐。

CT影像检查可以确定肿瘤的范围、梗阻部位和远处转移情况，及早请外科、消化科、介入科会诊以评估有无胃肠减压机会，必要时可转诊至肿瘤科、介入科以争取积极的治疗机会，对于肠穿孔或肠缺血坏死患者需要行紧急探查手术；

对于孤立的可切除的病变，排除手术禁忌，应考虑切除。结肠或十二指肠支架可作为不适合手术、手术过渡期的治疗方式。

由于肠梗阻通常是晚期恶性肿瘤的一种表现形式，许多患者合并营养不良、多发转移等因素，无手术或介入治疗机会，此类患者的药物治疗是最主要的治疗手段，是晚期患者姑息治疗的主要方式。下面介绍相关的治疗药物分类及特点。

三、药物管理

鉴于MBO的病理生理学特点，药物治疗的重点是控制恶心和疼痛，同时减少肠水肿和胃肠分泌。

1、止吐药的作用机制及常用药物:

恶心、呕吐的发生是由于胃壁迷走神经纤维的激活和化学感受器触发区(CTZ)的刺激引起，止吐药物的作用机理围绕此机理展开。

多巴胺受体拮抗剂与更常用的止吐剂如5-羟色胺拮抗剂相比，在MBO患者中更受青睐。氟哌啶醇强效的D-2受体拮抗作用阻断了CTZ中的受体，被认为是MBO患者的一线止吐药。该药物仅对D-2受体具有高亲和力，因此比同类药物如氯丙嗪更可取；同时与组胺能受体和乙酰胆碱受体的影响较小，使该药物具有较少的镇静和不良的抗胆碱能副作用。但氟哌啶醇可能引起或加重QT延长，在帕金森病患者中应避免使用。氟哌啶醇在过去已被证明对术后恶心有效，在肿瘤患者中尽管没有随机对照试验，但根据可获得的系统评价，最近的共识指南推荐氟哌啶醇作为MBO患者恶心的初始治疗。其他种类的多巴胺受体拮抗剂也可作为选用药，但多数可能由于对其他受体类型的作用而引起额外的副作用。另一种D-2受体拮抗剂甲氧氯普胺已被证明对治疗晚期癌症引起的恶心和呕吐有效，但作为促动力药，完全MBO患者应避免使用或慎用。

奥氮平，一种非典型的抗精神病药，在控制MBO患者恶心方面也有一定作用。作为5-HT2A和D-2两种受体的拮抗剂，可以针对两个在恶心和呕吐中起作用的关键受体起止吐作用，相较而言，奥氮平与5-HT2A受体的亲和力更强；一项对不完全性肠梗阻患者的研究发现，对类固醇和氟哌啶醇等其他治疗无效的患者，添加奥氮平可显著减少恶心和呕吐。昂丹司琼，可通过静脉、舌下给药的5-HT3受体竞争性拮抗剂，是住院患者常用的止吐药物，是强效的止吐剂。托品司琼是5-HT3受体变构抑制剂在单独使用或与甲氧氯普胺联合使用时也有明显疗效；格拉司琼在MBO中的作用需要更具体的研究。虽然氟哌啶醇仍然是首选，但联合用药可减轻锥体外系副作用的发生。

2、止痛剂的作用机制及常用药物

疼痛控制是MBO姑息性治疗的重要组成部分，因为肠道扩张、分泌物刺激、肠道水肿可导致疼痛的急性发作。MBO患者因为口服受限，非肠道阿片类药物是最佳的初始选择。

短效静脉注射阿片类药物，如吗啡或氢吗啡酮，可以根据患者疼痛情况进行滴定来确定用量；患者自控镇痛(PCA)泵给予也是可选方式之一。疼痛控制需要个体化应用，对于初始治疗的患者多从低剂量开始逐渐过渡至合适剂量。在肠梗阻得到缓解的患者中，可根据每日吗啡当量剂量向口服阿片类药物过渡；对于疼痛缓解患者要并进一步调整剂量，合理减量。对于梗阻未缓解的患者还可选择经皮和舌下给药，以及持续的PCA持。芬太尼透皮贴剂是可选的经皮给药之一，但其在含有脂肪组织的区域使用效果最好，此类MBO患者多表现为恶病质，脂肪组织菲薄，限制了其使用。美沙酮的作用时间较长限制了快速剂量滴定，不是阿片类药物的首选，在用于疼痛无法控制的MBO患者时可能导致QT间期延长，使用期间应进行心电图监测。在使用长效阿片类药物时，要与姑息治疗药物相结合以加强疗效，减轻副作用。

3、抗分泌药的作用机制及常用药物

抗分泌药物是不可手术的MBO的主要药物。其主要机理为：减少分泌物和肠水肿，主要包括包括:生长抑素类似物、H-2受体阻滞剂、质子泵抑制剂(PPIs)、类固醇和抗胆碱能药。

生长抑素类似物奥曲肽越来越多地用于MBO的姑息性治疗。其作用机制包括收缩内脏血管，减少肠和胰腺分泌(通过抑制VIP)，减缓胃排空，减慢平滑肌收缩。奥曲肽为即时释放制剂，初始皮下剂量为pg，每天三至四次，大多数患者需要-pg/天，最大剂量为1mg/天。在出现持续症状时，应考虑开始使用奥曲肽。研究表明，奥曲肽的疗效在治疗的前三天(1-5天)最为明显，如果临床无改善，如NG管输出量减少，应停止用药。奥曲肽已被证明在减少分泌物以及恶心和呕吐的频率方面比抗胆碱能药更有效。奥曲肽加快NG管的移除，肠功能的恢复，提高生活质量。此药有效也考虑MBO病情的复发。奥曲肽被认为是MBO姑息性治疗的一线药物，但其价格昂贵限制了其应用。

最近的研究表明，与类固醇和H-2阻滞剂或PPIs联合治疗可能是一个有效和经济的选择。在MBO中使用类固醇的基本原理是它们能够减少瘤周水肿，促进肠道对盐和水的吸收；PPIs和H-2受体阻滞剂通过减少胃分泌物的量来减少胃胀、疼痛和呕吐。最近一项三期试验的荟萃分析发现，PPIs和H2-受体阻滞剂均有效，雷尼替丁疗效略优于PPIs和H2-受体阻滞剂。

对类固醇在MBO中的作用的初步研究得到了不同的结果:与类固醇和PPI或H2受体阻滞剂可能是一个较便宜的初步管理MBO的选择；类固醇可能让使用奥曲肽和H2受体阻滞剂后症状持续的患者得到缓解。

在27名患者的研究表明，与奥曲肽相比，类固醇加奥曲肽联合地塞米松疗效明确；对日本晚期MBO管理实践模式的回顾发现，与单独使用奥曲肽相比，联合使用类固醇的患者更有可能更早拔除NG管。年，一项对皮质类固醇类药物治疗MBO的系统综述得出结论:MBO的发病率较低，且药物治疗的获益趋势不明显。Currow在年的一项研究表明，在已经使用地塞米松和雷尼替丁的患者中添加奥曲肽并没有改善无呕吐的天数，但减少了有最难治性的呕吐发作次数。研究表明，联合治疗减轻钠水潴留时，地塞米松的剂量应为每天一次，每次8毫克。

抗胆碱能药也能减少分泌物，被认为是二线疗法。与其他治疗方案相比，它们的疗效较低，而且它们有恶化认知功能的副作用，但对那些不能忍受其他治疗副作用的持续症状患者有益。东莨菪碱，在美国也被称为氢溴酸氢莨菪碱，因为其可以过血脑屏障引起相关副作用故应避免使用。丁溴东莨菪碱(hyoscinebutylbromide)的季铵盐制剂无法通过血脑屏障，是可以使用的，甘氨酸也被认为是不能通过血脑屏障的季铵盐化合物。几个病例报告描述了它与氟哌啶醇和氢吗啡酮联合用于控制的难治性恶心和呕吐。在使用使用抗胆碱能药时要加强口腔护理，以防止口干等不良反应的出现。

四、随后的支持性护理

虽然MBO的初始治疗通常需要放置NG管，但延长放置时间会增加粘膜损伤、误吸和感染的风险。当分泌物很少时，可以考虑拔除NG管，但对于梗阻症状持续存在、药物无法控制症状的患者，可选择保留NG管。胃造瘘管可以考虑作为NG管的替代治疗，其在缓解患者症状、减轻痛苦、提高生活质量方面有一定意义；但大多数病人因恶病质、解剖异常等因素及术后可能出现的并发症而无胃造瘘机会。

考虑到整体预后，在恶心、呕吐症状缓解前提下，晚期MBO不能手术的患者应尽量避免全肠外营养，尽量经口少量摄入，以预防感染的风险、再喂养综合症等因素。

结论

恶性肿瘤中MBO患者的初诊多由临床医生参与。当无法通过手术或介入来直接缓解梗阻时，药物治疗对控制症状和改善生活质量至关重要。姑息治疗推荐结合症状管理，情感支持，针对性护理，并过渡到门诊治疗。虽然无法手术的MBO患者预后较差，但在肿瘤患者的这种恶性并发症的治疗方面，临床医生可以发挥重要作用。